10月13日，國際學(xué)術(shù)期刊The Journal of Clinical Investigation 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王紅艷研究組的*新研究成果STK4 regulates TLR pathways and protects against chronic inflammation–related hepatocellular carcinoma（highlighted in JCI）。該工作揭示巨噬細(xì)胞利用激酶STK4抑制Toll-樣受體（TLR）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低慢性炎癥導(dǎo)致肝癌的發(fā)**展；并**性提出巨噬細(xì)胞內(nèi)STK4作為炎性肝癌的診斷標(biāo)志物，相關(guān)工作已經(jīng)申請中國**。

        肝癌是世界上發(fā)病高、嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的一類癌癥。其中，慢性遷延性炎癥和抑癌基因的缺失是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要原因。前期鑒定的眾多抑癌基因調(diào)控肝癌細(xì)胞增殖或凋亡的機(jī)理已經(jīng)明確。鑒于一些抑癌基因同樣在**細(xì)胞中表達(dá)，王紅艷研究組致力于篩選出在**細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中兼具抑炎抑癌雙重功能的重要基因，進(jìn)而通過靶向**細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞**同的信號分子，發(fā)揮高效阻斷炎癌變（尤其是炎癥相關(guān)肝癌）的發(fā)**展的作用。

        在王紅艷的指導(dǎo)下，博士生李偉蕓、肖俊等檢測了病原微生物感染的原代巨噬細(xì)胞內(nèi)抑癌基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)絲氨酸和蘇氨酸激酶STK4（又稱Mst1）的表達(dá)顯著下調(diào)。STK4通過結(jié)合和磷酸化IRAK1，促進(jìn)IRAK1降解，從而抑制NF-kB的活化及下調(diào)促炎因子IL-6、IL-1b和腫瘤壞死因子α（TNFα）的產(chǎn)生。此外，STK4促進(jìn)抗病毒I型干擾素的產(chǎn)生。而且，通過分析大量臨床病人數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肝癌病人的腫瘤組織出現(xiàn)大量的巨噬細(xì)胞浸潤，并且腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞或外周血中的巨噬細(xì)胞中低水平的STK4與高水平的IRAK1的表達(dá)亦呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)；與血清IL-6低水平的肝癌病人相比，僅血清IL-6高水平的病人的巨噬細(xì)胞特異性下調(diào)STK4的表達(dá)。

        在利用致癌劑DEN、CCl4結(jié)合LPS或E.coli誘導(dǎo)的慢性炎癥相關(guān)肝癌的小鼠模型中，巨噬細(xì)胞特異性敲除STK4的小鼠顯著促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，加重肝功能損傷，進(jìn)而在晚期引起小鼠肝纖維化，促進(jìn)肝腫瘤形成。更重要的發(fā)現(xiàn)是利用IRAK1抑制劑處理的小鼠，明顯降低由于STK4缺失導(dǎo)致的慢性炎癥和肝癌的發(fā)**展。此工作指出將STK4-IRAK1作為阻斷炎性肝癌發(fā)生的新靶點(diǎn)，并**提出通過監(jiān)測外周血巨噬細(xì)胞內(nèi)STK4水平，輔助早期診斷炎性肝癌的新策略。

        該研究工作的合作者包括中科院武漢病毒研究所研究員魏濱、復(fù)旦大學(xué)教授陶無凡、中科院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員惠利健、湖北腫瘤醫(yī)院醫(yī)生聶磊、上海仁濟(jì)醫(yī)院醫(yī)生季福和東方肝膽外科醫(yī)院醫(yī)生張海濱。該工作得到了自然科學(xué)基金委、科技部、中科院研究經(jīng)費(fèi)的支持。

圖示：在外界**感染的情況下，巨噬細(xì)胞中STK4表達(dá)降低，引起IRAK1不能被磷酸化降解而持續(xù)性活化下游的NF-κB信號通路，并抑制IRF-3活化，*終導(dǎo)致炎癥因子上調(diào)和 IFN-β表達(dá)下降，進(jìn)一步促進(jìn)炎性肝癌發(fā)**展的過程。